Dossier dopage



L'AMA alerte sur le GW 501516

06/04/2013 - cyclisme-dopage.com - Marc Kluszczynski

A la manière d'une agence nationale du médicament (telle l'ANSM en France, Agence Nationale de Sécurité du Médicament), l'AMA a lancé une alerte sur les dangers de l'utilisation du GW 501516 suite à l'interruption par Glaxo Smith Kline (GSK) de deux essais de phase I et un de phase II sur des volontaires sains en raison d'effets indésirables survenus pour ce candidat médicament. On n'a pas plus d'informations sur la nature de ces effets et on regrette le manque de transparence de l'AMA. Le GW 501516 (appelé aussi en 2009 le GW 1516) et l'AICAR avaient fait parler d'eux dès les JO 2008 où, l'on suspectait l'apparition d'une pilule de l'endurance. Le GW 501516 continue d'être disponible au marché noir et sur Internet sous le nom d'Endurobol®.

L'AICAR (5-amino 4-imidazole carboxamide ribonucléoside ou acadésine) est connu depuis 1956 et a été utilisé comme cardio-protecteur pour traiter les suites immédiates de l'infarctus du myocarde ; c'est un agoniste de l'AMPK (protéine kinase activée par l'AMP) qui permet à la cellule de brûler davantage d'ATP et donc de faciliter les efforts longs. Mais en dehors de cette action cardiaque, on ne lui en connaît pas d'autres et sa réputation d'excellent dopant sur les forums est usurpée. L'AICAR est déjà dépassé par manque d'activité sur la lipolyse (mais les tricheurs continuent de l'associer au GW 501516). Les tricheurs sont déjà passés à des agonistes plus spécifiques : l'AMPK augmente en fait l'activité de récepteurs nucléaires PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) qui sont pour l'instant au nombre de trois : ?, ? et ? (ou ?). Les agonistes des PPAR ? sont beaucoup plus intéressants que l'AICAR car ils modulent la transcription des gènes en ARN messager puis en protéines impliquées dans le transport du glucose et des acides gras au niveau du tissu adipeux, des muscles et du foie, et plus seulement au niveau cardiaque ! Ces substances agissent donc de manière plus sélective sur le métabolisme lipidique et la captation du glucose. L'effort d'endurance est donc facilité car le captage du glucose par le muscle est augmenté et la lipolyse également. Il n'est donc pas étonnant qu'un grand laboratoire pharmaceutique comme GSK s'y intéresse pour en faire un médicament. En tant que régulateurs du métabolisme des acides gras, GSK voudrait faire de ces agonistes des PPAR ? des médicaments antidiabétiques, anti-obésité ou anti-cholestérol car ils augmentent le cholestérol HDL et diminuent les triglycérides. Le GW 501516 est à ce jour un des plus puissants agonistes des PPAR ?. Pour l'instant, compte tenu de la multiplicité de leurs effets, il est difficile de savoir quelles applications thérapeutiques réelles pourront avoir ces substances, mais on peut être sûr que certains seront indésirables, comme GSK a dû s'en apercevoir dans ses études précliniques.

Les effets indésirables de l'AICAR (dont le test de détection existerait) ont été peu documentés chez l'homme. On cite une augmentation de la température centrale (fièvre), des troubles de l'activité motrice spontanée (gênant en vélo !) et une immunosuppression favorisant les infections virales et bactériennes. Ce qui ne l'a pas empêché d'être utilisé en cyclisme : le Dr Alberto Beltran Nino se faisait arrêté en mars 2012 à l'aéroport de Madrid en possession d'AICAR et de TB 500, facteur de croissance vasculaire. Quant aux effets indésirables des agonistes des PPAR ?, on peut en supposer quelques-uns en faisant le rapprochement avec les agonistes des PPAR ? (spécialité de GSK) qui avaient été commercialisés comme antidiabétiques : les glitazones ou thiazolidinediones. Deux molécules seront retirées du marché, l'une en 2010 (la rosiglitazone ou AVANDIA®) suite à des infarctus et AVC, l'autre en 2011 (la pioglitazone ACTOS® ou COMPETACT®) suite à des cancers de la vessie chez les diabétiques en traitement. On suspecte aussi une toxicité hépatique pour la rosiglitazone alors que la troglitazone n'a jamais été commercialisée aux USA à cause de cette toxicité. Le GW 501516 aurait favorisé in vitro le développement de cancer du pancréas sur cellules humaines. On parle aussi de rhabdomyolyse (destruction du muscle) qui est un effet indésirable rare des fibrates (agonistes des PPAR ?). Vu la gravité de ces effets et la présence de GW 501516 en vente sur Internet (et sûrement d'autres agonistes des PPAR ? indétectables) l'AMA a donc pris le rôle d'une agence du médicament qui alerte sur les dangers d'une substance, dont la commercialisation au marché noir a lieu avant le lancement éventuel du médicament ! Ce sera une autre histoire que d'empêcher l'utilisation de ces substances prometteuses mais dangereuses que l'AMA a inclus sur la liste des médicaments interdits dès 2009.

Après avoir interdit et classé les agonistes des PPAR dans le dopage génétique en 2009, 2010 et 2011, l'agence a créé en 2012 une nouvelle classe de substances, les produits modifiant le métabolisme cellulaire : les modulateurs métaboliques S 4.5, où l'on retrouve des médicaments couramment prescrits comme les fibrates (anticholestérolémiants), le telmisartan (antihypertenseur) ou la metformine (antidiabétique).

On se souvient qu'à l'arrivée de l'EPO s'est posé le problème de la dose à utiliser. Des doses trop fortes avaient causé la mort d'une vingtaine de cyclistes à la fin des années 80. Ce même problème se pose avec les agonistes du PPAR ? ou le GW 501516. En cas de dose trop forte, il se pourrait que l'utilisation du glycogène soit " verrouillée " pour un effort à plus haute intensité, comme une fin d'étape. L'utilisateur serait alors incapable d'accélérer en fin d'épreuve et se sentirait " bloqué " (on parlait souvent de blocage après une injection de corticoïdes). Ce court-circuit mitochondrial (encore appelé découplage mitochondrial) est en quelque sorte un refus des mitochondries d'utiliser le surplus d'acides gras disponibles pour passer à une dépense énergétique supérieure normalement fournie par la glycolyse. Pire, dans ces conditions, les mitochondries refusent d'utiliser le glucose, pour se préserver d'un surrégime, inondées par les acides gras.

Sans trop s'avancer, on peut penser que les agonistes des PPAR ? sont déjà utilisés dans les sports d'endurance (cyclisme, marathon, ski de fond...). Le test de détection de l'AICAR existe mais la substance est déjà complètement dépassée. La détection des agonistes des PPAR ? est actuellement impossible. Mais gare aux effets indésirables !



Cet article a précédemment été publié sur guillaumeprebois.com


Marc Kluszczynski est pharmacien
Il est titulaire du diplôme universitaire de dopage de l'université de Montpellier (2006)
Il est responsable de la rubrique "Front du dopage" du magazine Sport & Vie et collabore à cyclisme-dopage.com




Cette page a été mise en ligne le 06/04/2013